01背景介紹

顯微成像技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展歷程中扮演著至關(guān)重要的角色。自17世紀(jì)顯微鏡問世以來，科學(xué)家們能夠以前所未有的方式觀察到微觀結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)，這為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究帶來了革命性進(jìn)展。熒光顯微成像作為一種關(guān)鍵技術(shù)，因具有高分辨率和特異性標(biāo)記能力，廣泛應(yīng)用于細(xì)胞生物學(xué)和病理學(xué)研究中。然而，傳統(tǒng)熒光顯微鏡在進(jìn)行三維成像時(shí)會(huì)受到光漂白、光毒性、成像速度和樣本厚度等因素限制，這影響了其在活體樣本和大型組織研究中的應(yīng)用。

為克服這些挑戰(zhàn)，光片熒光顯微鏡（LSFM）應(yīng)運(yùn)而生。該技術(shù)利用一束薄光片來快速掃描樣本，在降低光漂白和光毒性方面具有顯著優(yōu)勢，同時(shí)可更高效地處理大體積樣本，為三維病理分析提供了強(qiáng)有力的工具。在深入研究疾病微觀結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)過程中，光片顯微鏡展現(xiàn)出了巨大潛力。

隨著人工智能和深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，光片顯微鏡的三維病理分析能力得到了進(jìn)一步提升。結(jié)合先進(jìn)算法，該技術(shù)可實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的病理切片三維重建和圖像分析，為疾病診斷和治療方案制定提供了更科學(xué)的依據(jù)。此外，多模態(tài)大語言模型（MLLM）在病理分析領(lǐng)域中也展現(xiàn)出了巨大的潛力。華中科技大學(xué)費(fèi)鵬教授團(tuán)隊(duì)綜述了光片顯微鏡的發(fā)展及其在病理成像中的應(yīng)用，總結(jié)了病理分析領(lǐng)域的算法進(jìn)展，并探討了MLLM的潛在價(jià)值，旨在為未來的研究提供參考和指導(dǎo)。

02關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)展

2.1 光片熒光顯微鏡

LSFM技術(shù)旨在突破傳統(tǒng)顯微鏡在成像大尺寸樣本時(shí)分辨率與速度方面存在的雙重限制。借助激光源和特定的光學(xué)路徑，LSFM能夠在不損傷樣本的情況下實(shí)現(xiàn)更深的成像深度和更快的掃描速度，且可大幅降低樣本的光損傷和光漂白等問題。隨著組織透明化技術(shù)的發(fā)展，LSFM的最大突破在于它能夠在較大樣本（如病理組織切片和小動(dòng)物模型）成像中提供高質(zhì)量的三維數(shù)據(jù)，這為隨后的三維病理分析提供了可靠的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持。近年來，LSFM展現(xiàn)出了在大組織體積成像中的應(yīng)用潛力，為疾病研究及臨床診斷提供了新的視角和方法，如圖1所示。

圖1 利用LSFM對大組織樣本成像

2.2 三維病理分析

病理分析是醫(yī)學(xué)分支之一，其主要包含組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)、免疫組織化學(xué)與分子病理學(xué)等方面。對于許多常見的癌癥和腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃腸道癌、皮膚癌以及各種良性和惡性的腫瘤等，病理分析通過對這些疾病的組織樣本進(jìn)行詳細(xì)檢查，可提供明確的診斷依據(jù)，幫助醫(yī)生制定有效的治療方案。

近年來，光片熒光顯微成像技術(shù)、虛擬染色技術(shù)以及機(jī)器學(xué)習(xí)和數(shù)字圖像處理技術(shù)等的發(fā)展，不斷地推動(dòng)病理分析邁向新的高度。機(jī)器學(xué)習(xí)和數(shù)字圖像處理技術(shù)的應(yīng)用使得病理圖像的分析更加智能化和高效化，例如，通過基于深度學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）、多實(shí)例學(xué)習(xí)（MIL）、傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)處理等算法，計(jì)算機(jī)能夠識(shí)別和分類病理圖像中的微小病變，輔助病理學(xué)家進(jìn)行診斷，進(jìn)而減少人為誤差。此外，這些技術(shù)還可以進(jìn)行大規(guī)模數(shù)據(jù)的挖掘和分析，發(fā)現(xiàn)潛在的病理模式和生物標(biāo)志物，從而推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

目前，許多醫(yī)生和臨床經(jīng)驗(yàn)表明，三維病理學(xué)的表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)的二維病理學(xué)。三維病理分析解決了在傳統(tǒng)二維切片模式下“看不全”、“看不準(zhǔn)”、“看不到”等問題，能夠更全面地展示組織的空間結(jié)構(gòu)和細(xì)胞之間的相互關(guān)系，如圖2所示。三維病理分析不僅提供了更為精確和全面的病理信息，還縮短了分析時(shí)間并提高了診斷效率，具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力。

圖2 三維病理分析

2.3 病理分析大模型

隨著人們對健康和醫(yī)療服務(wù)需求的不斷提高，僅能分析某一種疾病的傳統(tǒng)模型已經(jīng)難以滿足人們的需求。為此，研究人員致力于開發(fā)出一種能夠處理更多任務(wù)、更快、更準(zhǔn)確的通用綜合性病理分析大模型。近年來，醫(yī)療行業(yè)大量數(shù)據(jù)的積累、計(jì)算機(jī)性能的提升以及人工智能技術(shù)的迅猛發(fā)展都為醫(yī)療大模型的建立提供了基礎(chǔ)。MLLM是一類能夠處理和生成多種類型數(shù)據(jù)（文本、圖像、音頻與視頻等）的深度學(xué)習(xí)模型，這些模型能夠?qū)⒉煌B(tài)的信息整合起來，從而實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜和多樣化的任務(wù)，如圖3所示。與傳統(tǒng)的人工病理診斷方式相比，基于多模態(tài)模型的診斷系統(tǒng)能夠顯著提高診斷的速度與準(zhǔn)確性，對自動(dòng)化診斷、疾病預(yù)測與個(gè)性化醫(yī)療的應(yīng)用具有重要意義。

圖3 MLLM

3總結(jié)與展望

LSFM作為一種高分辨率三維成像技術(shù)，憑借其極高的成像速度和低光毒性等優(yōu)勢，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用日益廣泛。隨著光學(xué)和計(jì)算技術(shù)的進(jìn)步，未來其在疾病研究、藥物篩選和個(gè)性化醫(yī)療等方面有望發(fā)揮更大作用，推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)研究的深入發(fā)展。

LSFM獨(dú)特的成像方式使其在三維病理成像領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，相較于二維病理分析，它能夠提供高分辨率、低光損傷的三維成像，可減少樣本損傷并支持動(dòng)態(tài)觀察。與其他三維技術(shù)相比，其成像速度快，適合大樣本快速掃描，為病理分析提供了強(qiáng)大的工具，使得診斷準(zhǔn)確性得到了進(jìn)一步提升。

隨著人工智能和深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，基于CNN模型的病理分析逐漸應(yīng)用于大規(guī)模數(shù)據(jù)處理，幫助醫(yī)生做出精準(zhǔn)診斷。然而，傳統(tǒng)CNN在單一病理數(shù)據(jù)上的訓(xùn)練限制了其泛化性。隨著MLLM的發(fā)展，研究者們正致力于開發(fā)通用的綜合性病理分析大模型，預(yù)計(jì)將大幅提升病理分析的準(zhǔn)確性和適用性，推動(dòng)醫(yī)療智能化革命，提升診斷效率，減少誤診，造福醫(yī)生與患者。

費(fèi)鵬, 思文天, 張敏超. 基于光片熒光顯微鏡的三維病理分析綜述（特邀）[J]. 光學(xué)學(xué)報(bào)（網(wǎng)絡(luò)版）, 2024, 1(5): 0516002. 

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